Anti-histamínicos como candidatos a fármacos antileishmania: identificação de alvos moleculares de atividade antiparasitária e alvos moleculares

Resumen

A leishmaniose visceral é uma doença sistêmica grave, causada por protozoário parasito do gênero Leishmania, e pode ser fatal se não tratada adequadamente. A transmissão ocorre por um complexo de espécies de vetores flebotomíneos. Os fármacos disponíveis para o tratamento apresentam sérios efeitos adversos, ressaltando a necessidade de explorar novas opções terapêuticas. O reposicionamento de fármacos é uma abordagem de sucesso na terapia antileishmania, além de reduzir o tempo e custo no processo de desenvolvimento de um fármaco. O objetivo deste estudo foi identificar a atividade antileishmania de fármacos anti-histamínicos, azelastina e clemastina, e avaliar seu mecanismo de ação molecular em Leishmania infantum. A atividade antileishmania em formas promastigotas e amastigotas e citotoxicidade em células de mamíferos foram investigadas por ensaios fenotípicos. O perfil de expressão de genes alvo foi quantificado por RT qPCR. Os fármacos azelastina e clemastina foram ativos contra ambas as formas de L. infantum, com valores de concentração efetiva 50% (CE50) de 2,10 e 0,96 µM contra promastigotas, respectivamente. Em formas amastigotas, os fármacos mostraram valores de CE50 de 7,83 e 10,59 µM, respectivamente. Além de eliminarem mais de 95% da infecção de macrófagos com 25 µM. A concentração citotóxica 50% (CC50) foi de 32,62 µM para azelastina e 18,75 µM para clemastina. Azelastina não alterou a expressão dos genes investigados, sugerindo que seu mecanismo de ação pode diferir das funções celulares estudadas. Já clemastina alterou a expressão de genes relacionados ao metabolismo de tiol, lipídeos e proteínas envolvidas na transcrição do RNAm. Este estudo identificou marcadores moleculares associados às alterações induzidas pelos fármacos nos parasitos, constituindo uma ferramenta potencial para a seleção de novos candidatos a fármacos antileishmania.